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              職業性腫瘤都有哪些如何防治

              文章欄目:職業病目錄 來源:職業病 瀏覽次數: 評論: 頂: 踩:

              (―)引言

              在工作環境中長期接觸致癌因素,經過較長的潛伏期而患某種特定腫瘤,稱職業

              性腫瘤(occupational tumor)或職業癌(occupational cancer)。能引起職業性腫瘤的 因素,稱職業性致癌因素(occupational carcinogen)。職業性致癌因素可包括化學的、物理的和生物的。

              確定的職業病名單中職業 腫瘤有8種:①聯苯胺所致膀胱癌;②石棉所致肺癌、間皮瘤;③苯所致白血病; ④氯甲醚所致肺癌;⑤砷所致肺癌、皮膚癌;⑥氯乙烯所致肝血管肉瘤;⑦焦爐逸散 物所致肺癌;⑧鉻酸鹽制造業所致肺癌。

              (二)職業性致癌因素作用特征

              1. 潛伏期動物實驗和對人類巳知致癌物的研究表明,在首次接觸致癌物到腫 瘤發生有一個明顯的間隔期,稱為潛伏期(latency)。有證據表明,腫瘤是從DNA 一個堿基對發生突變的非正常細胞引發的,但最終是否發展或何時發展成為腫瘤,受 一系列因素影響,如細胞損傷的修復能力,腫瘤發生的內、外源促進因子以及免疫系 統的有效性等。因此,不同的致癌因素有不同的潛伏期。對人類,潛伏期最短為4? 6年,如放射線致白血病,而最長可達40年以上,如石棉誘發間皮瘤。但大多數職 業腫瘤的潛伏期較長,為12?25年。盡管如此,由于職業性接觸程度較強,職業腫 瘤發病年齡比非職業性同類腫瘤提前,如芳香胺引起的泌尿系統癌癥,發病年齡以 40?50歲多見,較非職業性的早10?15年。我國湖南某砷礦職工中肺癌發病年齡比 所在省居民小10?20歲。

              2. 閾值問題大多數毒物的毒性作用存在閾值或閾劑量,即超過這個劑量時才 可引起健康損害,并以此作為制訂安全接觸劑量的依據。但是對職業性致癌物來說, 是否存在閾值尚有爭論。主張致癌物無閾值的理由是,在一個單個細胞內的DNA改 變就可能啟動腫瘤發生過程,那么這個細胞只要一次小劑量接觸致癌物,甚至一個致 癌物分子就可能導致DNA改變,就會啟動腫瘤發生,即所謂“一次擊中”學說 (one hit theory)。按照這種觀點,致癌物不存在安全接觸劑量,人類不應該接觸任何 致癌物。主張有閾值的理由是,即使單個致癌分子可能誘導細胞的基因改變,但這個 分子達到它的靶器官的可能性在小劑量時是很小的;這種致癌物還可與細胞其他的親 核物質如蛋白或DNA的非關鍵部分作用而代謝;而且,細胞具有修復DNA損傷的 能力,機體的免疫系統又有殺傷癌變細胞的能力,如果癌變細胞被這些機制消滅,那 么小劑量接觸的致癌概率將被降低;一次擊中是指一次有效擊中而言,即損傷超過了 其正常修復或殺傷能力,若雖有擊中,但尚可修復,就可能存在“無作用水平”值。 此外,大多數致癌物的致癌過程中可有前期變化(增生、硬化等),腫瘤是“繼發 產物”,因此,確定閾值就更有可能。目前主張有閾值者獲較多支持,一些國家已 據此規定了 “盡可能低”的職業致癌物接觸的“技術參考值”。但閾值問題并沒有 解決。

              3. 好發部位職業性腫瘤往往有比較固定的好發部位或范圍,多在致癌因素作 用最強烈、最經常接觸的部位發生。由于皮膚和肺是職業致癌物進入機體的主要途徑 和直接作用的器官,故職業性腫瘤多見于皮膚和呼吸系統,并累及同一系統的鄰近器 官,如致肺癌的致癌物可引發氣管、咽喉、鼻腔或鼻竇的腫瘤。有些職業腫瘤亦可發 生在遠隔部位,如皮膚接觸芳香胺,導致膀胱癌。同一致癌物也可能引起不同部位的 腫瘤,如砷可誘發肺癌和皮膚癌。此外,還有少數致癌物可引起多種腫瘤發生,如電 離輻射可引起白血病、肺癌、皮膚癌、骨肉瘤等。

              4. 病理類型職業性腫瘤往往由于致癌物不同而各具一定的病理類型,例如鈾 礦工肺癌大部分為未分化小細胞癌,鉻多致鱗癌,家具工所致鼻竇癌大部分為腺癌。 一般認為,強致癌物或高濃度致癌物暴露所致肺癌多為未分化小細胞癌,反之則多為 腺癌。但上述病理學特點不是絕對的,僅供與非職業性腫瘤作鑒別時參考。

              (三)職業性致癌因素的識別與判定識別和判定職業性致癌因素主要通過以下三方面研究。

              1.臨床觀察通過臨床診斷和觀察到的腫瘤,分析和探索其發生的環境因素,是識別和判定職業性致癌因素的重要方法。事實上,人類最早的職業癌就是通過臨床 觀察所發現。1775年,英國外科醫生Pott在臨床診斷陰囊癌的過程中,發現該病集 中在掃煙囪工人中,從而揭示出該腫瘤與掃煙囪工接觸煤煙有關。1964年英國耳鼻 喉科醫生Hadfield發現老年家具制作工中多發鼻竇癌,懷疑與職業有關。同樣陸續 發現的接觸煤焦油的工人易患皮膚癌,接觸放射性物質人員多發肺癌、白血病,生產 品紅染料的工人好發膀胱癌以及氯乙烯所致接觸工人肝血管肉瘤等均來源于臨床觀 察??梢?,臨床病例觀察和分析是識別職業癌的第一性線索。

              2.實驗研究用可疑致癌物作動物誘癌實驗或體外試驗,觀察能否誘發與人類 相似的腫瘤或判定是否具有致突變或誘導染色體損傷的能力,進而推斷其致癌性。目 前實驗研究主要以動物實驗和體外試驗為主。

              (1) 動物實驗:設計良好的動物實驗可獲得可靠的實驗結果,可用以判定某種物 質是否對被試動物具有致癌性。目前,已有標準化的動物誘癌實驗研究程序,表 2-5-2為IARC對動物實驗設計的基本要求。

              當將動物致癌實驗資料推導及人的時候,要考慮如下問題:①是否已證明對動物 致癌的該化學物質也能引起人類癌癥。②引起動物致癌劑量是否對人也同樣有效。如 果能滿足這兩點,表明動物實驗結果與人類致癌有較好的相關性。但是也有例外,如 砷已在人類證明可致皮膚癌和肺癌,但動物實驗未能成功。因此,用動物實驗預測人 類致癌性要謹慎。此外,即使在動物和人的致癌性上有較強的相關性,但靶器官及發 癌部位在嚙齒類動物和人可能是不同的,?如聯苯胺可使大鼠、蒼鼠及小鼠發生肝腫 瘤,但對人和狗則發生膀胱癌。

              (2) 體外試驗:是指用體外試驗的方法,不需長期觀察或隨訪就可檢測某些化學 物質是否具有致突變或誘導染色體損傷的能力,從而推斷其致癌性。這種試驗的優點 是快速、花費少。用這類試驗判斷和識別致癌物的依據是:腫瘤的發生是由于DNA 的突變引起,故用短期試驗檢測該化學物是否具誘變性,如有致突變性則認為該化學 物有致癌的可能性。至于該化學物是否能致癌尚需進一步用動物實驗加以證實。

              較常用的體外試驗有:Ames試驗,可檢測化學物質誘導基因突變;DNA修復 試驗,可用來證明DNA暴露化學物時發生的損傷,包括檢測DNA加合物;染色體 結構畸變分析,可檢測化學物質對細胞染色體的損傷作用;姊妹染色單體互換試驗, 用之判定化學物質對遺傳物質的影響;哺乳類細胞惡性轉化試驗,用于判定加入培養基中的化學物質是否具有使培養的細胞向惡性轉化的能力。

              目前主張體外試驗應選用一組而不是單獨一種短期試驗來測試化學物的致突變 性,原則上既要包括低等動物也要包括高等動物,既有體內實驗也要有體外試驗,既 用體細胞也要用生殖細胞。最常用的組合包括Ames試驗、體外微核試驗、體細胞染 色體畸變試驗和生殖細胞染色體畸變試驗等。

              關于用短期試驗結果預測化學物質對人的致癌性的價值,目前評價不一,和人及 動物實驗之間的相關性也難以確定。這類試驗和動物實驗結果的一致性大約為60%, 其中Ames試驗用得最多。短期試驗中大量致DNA突變的物質,在動物實驗中并不 顯示致癌性,目前尚無法解釋這些假陽性結果。

              大多數研究者提出,對以前沒有檢測過的物質,在判定其致癌性時,如果短期試 驗陽性,就應在動物實驗和接觸人群中進一步詳細研究。當短期試驗和動物實驗均獲 得陽性結果時,就可將該物質列為可疑致癌物。但是單一的短期試驗的陽性結果不能 作為判斷和識別致癌物的證據。

              3.流行病學調查流行病學調查研究對于識別和判定某種因素對人的致癌性可 提供最有力的證據,因為研究的對象是人。雖然病例報告和描述性流行病學研究對致 癌性只能提供建議性的證據,但分析性流行病學研究可對致癌的因果關系得出結論, 即如果大量的隊列研究或病例-對照研究產生陽性結果,可為識別和判定致癌物提供 有力證據。確定流行病學研究中陽性結果是否表明因果關系,要遵循下列判定標準:

              (1) 因果關系的強度:指接觸組和對照組比較其相對危險的程度。相對危險度 (RR)越高,說明發病或死亡概率越大,該種接觸所致的因果關系越容易建立。例 如,我國云南某錫礦井下礦工肺癌發病率達250. 19/10萬,為非井下工人的13. 58倍,提示肺癌發生與井下作業有關。

              此外,不要忽略通常在普通人群屬罕見發生的腫瘤在某一職業人群中出現高發的 現象。例如生產氯乙烯單體的工人發生的肝血管肉瘤,接觸石棉工人發生的間皮瘤 等,一旦發現病例,即提示與職業性致癌因素聯系強度異常大,可為識別和判定職業 性致癌因素提供強有力證據。在實際調查中,要注意以工種,而不要以全廠工人為基 數進行統計分析,以免掩蓋實際接觸人群中的高發病率。

              (2) 因果關系的一致性:指對某致癌因素引起的因果關系調查研究的廣度,即在 不同的接觸情況下,如不同廠礦接觸同一物質或因素的人群,其發生腫瘤的結論是否 一致。這些結論的一致性越強,對識別和判定該致癌物的因果關系提供的證據越有 力。如一項關于砷接觸致癌問題的調查,在1948?1975年期間先后調查了 13個工廠 和居民區,包括8個銅冶煉和生產三氧化二砷的工廠,3個含砷農藥廠,一個應用含 砷農藥現場和一批冶煉廠周圍居民,調查中發現共同的因子是砷,并發現肺癌死亡率 都明顯上升,從而說明砷是引起肺癌高發的致癌物。

              (3) 接觸水平-反應關系:如果接觸可疑致癌因素的劑量或水平越高,癌癥的發 病率也越高,提示存在接觸水平-反應關系。例如上海市關于氯甲醚作業工人的肺癌 調查,發現肺癌發病隨接觸年限增加而增加,支持了氯甲醚致肺癌的病因推斷。

              (4) 生物學合理性:指該研究是建立在對所研究的物質產生危害作用的機制有 較充分的了解和判斷的基礎上,而非生物學謬誤所得出的結論。例如:某銅冶煉廠 工人近十年肺癌發病率明顯高于當地居民,調查得知,除車間空氣中砷濃度較高 外,近十年來進廠工人文化水平也明顯提高。在統計分析時,肺癌發病均與空氣砷 濃度及文化水平呈正相關。顯然,結論的合理性應是砷所致肺癌增加,而與文化水 平增加無關。

              (5)時間依存性:指在時間上,作為原因的“接觸”必須在作為結果的“效 應”之前。例如:某鎳礦新開采時,從某地下鐵礦調來一批老工人,僅在三年內 其肺癌發生率顯著增高。那么,這些工人的肺癌高發是鎳礦開采所致還是原鐵礦 開采時的因素所致?顯然,根據時間依?存性,這些工人肺癌高發與原鐵礦開采時 的因素有關。

              流行病學研究的局限性流行病學研究常因條件限制使其具有一定局限性,包括 流行病學調查時因人群的流動使失訪率增加;暴露環境狀況改變很難確定接觸劑量; 對于所要研究的因素,因無單純暴露的人群,因此很難選擇合適的研究組和對照組; 沒有單一暴露所研究因素的人群而使選擇合適研究組及對照組困難;長潛伏期需要延 長隨訪,以及相對缺乏敏感的流行病學研究方法等。這些局限性常影響因果關系判定 的準確性,甚至產生錯誤的結論,故需要臨床觀察和動物實驗的佐證。

              根據流行病學研究和動物實驗結果,職業致癌物可分為三類:

              (1) 確認的致癌物或生產過程:指在流行病學調查中已有明確證據表明對人有致 癌性的理化物質或生產過程。見表2-5-3。

              (2) 可疑致癌物:有兩種情況,一是動物實驗證據充分,但人群流行病學調查資 料有限。二是動物致癌試驗陽性,特別是與人類血緣相近的靈長類動物中致癌試驗陽 性,對人致癌可能性很大,但缺少對人類致癌的流行病學證據??梢芍掳┪锸悄壳傲?行病學研究的重點。

              (3) 潛在致癌物:這類物質在動物實驗中呈陽性結果,但在人群中尚無資料表明 對人有致癌性,如鈷、鋅、砸等。

              (四)常見的職業性腫瘤

              1.職業性呼吸道腫瘤在職業性腫瘤中,呼吸道腫瘤占高比例。目前已知致人 類呼吸道腫瘤的物質有:砷、石棉、煤焦油類物質、氯甲醚類、鉻、鎳、芥子氣、異 丙油(isopropyl oils)、放射性物質等。吸煙已被證明是肺癌發生的最危險因素,吸

              煙對職業性呼吸道腫瘤可有明顯影響或相乘作用。如調查發現,吸煙者肺癌死亡的相對危險度為11,接觸石棉的工人為5,而接觸石棉同時吸煙者則為50以上。

              (1) 砷:人群調査證明,職業性接觸無機砷化合物可引起呼吸道腫瘤,特別是肺癌。 含砷有色金屬冶煉,如銅冶煉工人因接觸氧化砷,肺癌顯著增高。我國湖南省開采和冶煉 砷的某雄黃礦的工人肺癌發病率高達234. 2/10萬,比該省省會居民高出25.1倍,比所在 縣居民高101. 8倍。調查已證明,接觸砷的累積劑量與呼吸道腫瘤死亡率有明顯的接觸水平-反應關系。同時,砷化物暴露,包括飲高砷水還可致皮膚癌。

              (2) 石棉:1934年首次報道石棉致肺癌,1955年被確認。在其后大量的調查研 究中,證明肺癌是威脅石棉工人健康的一種主要疾病,占石棉工人總死亡的20%。 從接觸石棉至發病的潛伏期約為20年,并呈明顯的接觸水平-反應關系。石棉致癌作 用的強弱與石棉種類及纖維形態有關。此外,石棉還可致胸、腹膜間皮瘤。

              (3) 鉻:人群流行病學調查已證明,鉻及其化合物,特別是六價鉻可致呼吸道腫 瘤。從事鉻酸鹽生產的工人的肺癌發病率比一般人高,其肺癌死亡約占全部死亡的 20%?45% (—般人群僅為1%?2%);在全部癌癥死亡中肺癌約占50%?80% (— 般人群為8%?12%);鉻酸鹽生產工人發生肺癌死亡的危險度比一般人高出3?30倍。鉻鐵合金生產也見類似情況,但電鍍過程接觸鉻酸的工人則未見有此現象。

              (4) 氯甲醚類:工業暴露有兩種:雙氯甲醚(bis-chloro-methy 1-ether)和氯甲 甲醚(chloro-methyl-methyl-ether),多用于生產離子交換樹脂。二者對于呼吸道黏膜均有強烈刺激作用。已證明,氯甲醚類可致肺癌。上海的調查表明,氯甲醚類作業 工人的肺癌發病率為889. 68/10萬,肺癌死亡率為533. 81/10萬,顯著高于非接觸人群且呈劑量-反應關系。所引起的肺癌多為未分化小細胞型肺癌,惡性程度高。

              (5) 其他:接觸放射性物質、芥子氣、異丙油、鎳精煉、多環芳烴等,均可使呼 吸道腫瘤增多。

              2.職業性皮膚癌是人類最早發現的職業腫瘤,約占人類皮膚癌的10%。職業 性皮膚癌與致癌物的關系,往往是最直接、最明顯,經常發生在暴露部位和接觸局 部。能引起皮膚癌的主要化學物質有煤焦油、瀝青、蒽、木餾油、頁巖油、雜酚油、 石蠟、氯丁二烯、砷化物等,煤焦油類物質所致接觸工人的皮膚癌最多見。在煤焦油 類物質中,主要含致癌力最強的苯并(a)芘及少量致癌性較弱的其他多環芳烴。掃煙 囪工人的陰囊皮膚癌是最早發現的皮膚癌,是陰囊皮膚直接接觸煤焦油類物質所引 起,可由乳頭狀瘤發展而成,并以扁平細胞角化癌較為常見。

              頁巖油、煤焦油、瀝青、木餾油等在引起職業性皮膚癌前可出現癌前皮損,表現 為接觸部位產生煤焦油黑變病、痤瘡和乳頭狀瘤(或稱“煤焦油軟疣”),最常見于 面、頸、前臂和陰囊。其他前驅性皮損有皮膚炎癥、紅斑疹、指甲變形、白斑癥、角 化過度和局部潰瘍等。

              接觸無機砷化物可誘發皮膚癌,早期可見皮膚出現過度角化、色素沉著、潰瘍形 成或Bowen病。這些變化可能屬于癌前病變,進而發展成皮膚癌。湖南某砷礦 1976?1998年間共發現皮膚癌16例,占惡性腫瘤病例的8%,而肺癌并發皮膚癌者約占肺癌的四分之一。

              長期接觸X射線,又無適當防護的工作人員患皮膚癌增多,潛伏期為4?17年, 多見于手指。早期皮膚呈局灶性增厚,有較深的皺紋與擦損、局部萎縮、皮膚色素加深或減退、毛細血管擴張、指甲變脆、甲面成溝并凹陷,有時可出現潰瘍,稱為X 線皮炎。在皮炎的基礎上,有時可出現癌變。但目前認為,電離輻射引起皮膚癌,其 劑量需高達30SV,在一般職業條件下,不常見。

              3. 職業性膀胱癌職業性膀胱癌在職業腫瘤中占有相當地位,在膀胱癌死亡病 例中有20%可找出可疑致癌物的接觸史。主要的致膀胱癌物質為芳香胺類。高危職 業有:生產萘胺、聯苯胺和4-氨基聯苯的化工行業;以萘胺、聯苯胺為原料的染料、 橡膠添加劑、顏料等生產行業;使用芳香胺衍生物作為添加劑的電纜、電線行業等。

              芳香胺所致膀胱癌發病率各國報道不一,最低3%,最高71%,幾種不同芳香胺 致癌平均發病率為26. 2%。接觸卩-萘胺者膀胱癌發生率比常人高61倍,接觸聯苯胺 者高19倍,cr萘胺者高16倍。根據我國某市職業腫瘤調查,職業性膀胱癌發病率為 1.31%,與國外比較明顯偏低。要注意吸煙對芳香胺致膀胱癌有協同作用。

              4. 其他職業腫瘤接觸氯乙烯可引起肝血管肉瘤,多見于接觸高濃度氯乙烯的 清釜工,潛伏期10?35年不等。接觸高濃度苯可引起白血病,多數出現在接觸苯后數年至20年,短者僅4?6個 月,長者可達40年,以急性粒細胞性白血病最常見,也可引起較罕見的紅白血病。 值得注意的是,苯中毒白血病的發病通常繼發于全血細胞減少或再生障礙性貧血之 后,我國報道的白血病病例,在發病前多出現血細胞減少或再生障礙性貧血。近年對 全血細胞降低的患者作骨髓檢查發現,苯可引起一種周圍血細胞減少的白血病,故由 苯中毒發展為白血病的實際病例可能更多些。

              (五)職業腫瘤的預防原則

              由于致職業腫瘤的因素比較清楚,可采取相應的措施加以預防,或將其危險度控 制在最低水平。

              1.加強對職業性致癌因素的控制和管理對目前已知的職業性致癌因素采取有 效的控制和管理措施是降低職業腫瘤發病的重要手段。

              (1) 改革工藝流程,加強衛生技術措施:包括加強原料選用,降低其中致癌物含 量,如石棉生產中,限制主要引起間皮瘤的青石棉的用量。在芳香胺生產中為了繞過 有明顯致癌性的P-萘胺這一流程,可先將萘酚磺化,然后再胺化,還可使游離的聯苯 胺或卩-萘胺先經重氮化作用,變成非致癌活性物質,這樣,可使作業工人基本上不接 觸致癌物。對于不能立即改變工藝流程或目前也無法代替的致癌物,工業部門需采取 嚴格綜合措施,控制工人接觸水平。

              (2) 對致癌物采取嚴格管理措施:有些國家把致癌物分為兩大類:一類為可避免接 觸的,如(3?萘胺、亞硝胺等,應停止生產與使用;另一類在目前仍需使用的工業化學物, 如氯乙烯、羰基鎮,則可根據現有資料,提出暫行技術標準嚴格控制接觸水平。

              另外,在制定安全使用措施時,根據致癌物級別,如“對動物和人均有致癌性”, 還是僅僅對動物有致癌性,予以區別對待。例如在美國,對含有4-氨基聯苯、聯苯、 4-硝基聯苯、p-萘胺、氯甲醚類的固體和液體混合物,因其對人有強致癌性,規定其 含量不得超過0.1%;對另一些致癌物,如二甲基亞硝胺、乙酰胺芴等,因僅對動物 有致癌性,故規定為1%。對新化學物質,應做致癌性篩試,提示有強致癌性者,應 停止生產和使用。?

              2. 健全醫學監護制度只有在下列情況下,對腫瘤高危人群的醫學監護才有效:

              (1) 篩檢方法易行且敏感。

              (2) 可能檢出腫瘤前期的異常改變或早期階段的腫瘤。

              (3) 具備有效的干預措施足以降低“早期”腫瘤的發生率和死亡率。這包括建立致 癌物管理登記制度和對環境中致癌物濃度進行經常性定期監測,準確估計人體接觸水平。

              迄今,除與職業因素無關的宮頸癌進行醫學監護有明顯防治效果外,在職業性腫 瘤中,僅尿沉渣脫落細胞涂片檢查對早期診斷膀胱癌有意義。對其他職業癌,包括與 接觸石棉有關的支氣管癌,未能證明其死亡率能通過篩檢或早期檢出而下降。因此, 要加強醫學監護工作效率和效能的研究。

              3. 加強健康教育,提高自我防護能力原則與預防其他職業中毒相同,應特別 強調的是:

              (1) 處理致癌物時,應嚴防污染廠外環境。

              (2) 工作服應集中清洗、去除污染,禁止穿回家。

              (3) 許多致癌物與吸煙有協同作用,應在接觸人群中開展戒煙教育。

              (4) 增進職業健康促進教育,對于與工人行為方式密切相關的制約因素,如操作 規范、個人防護用品使用、衛生習慣以及接受健康篩檢態度等,應側重于職業健康促 進教育的“第二級預防”,達到自我保護、早期檢測和早期處理的目的。

              4. 建立致癌危險性預測制度致癌危險性預測,對加強預防為主、有效管理致 癌因素,并為制定法規提供依據,均具有重要意義。危險性預測,與流行病學調查和 動物實驗密切相關。

              在進行流行病學監護時,必須注意前面提到的流行病學調查的局限性,例如, “假陽性”、難以確立接觸水平與反應關系、選組困難、因潛伏期長需要長期追蹤觀 察,以及缺乏敏感指標等。因此,在作出流行病學結論前必須充分考慮和仔細分析上述各種可能情況。

              用動物實驗作致癌性鑒定時,也要注意其局限性,在重視其陽性結果時,也要考 慮到因種屬差異在動物實驗中出現的陰性結果,如苯、砷等致癌物在動物實驗中顯陰 性。一些快速篩檢致癌性的和有重要應用價值的體外試驗方法,可作為進行動物實驗 前的預篩。在流行病學監護和動物實驗的密切配合下,危險度評定可提供重要的定性和定量信息。

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